Фармакотерапия гестоза - Валерий Абрамченко

Все более возрастающее количество данных указывает на дисфункцию эндотелия сосудов как на важный фактор в патофизиологии преэклампсии. Несколько исследовательских групп показали, что нарушение образования NO в эндотелии из L-аргинина является существенным фактором развития преэклампсии. Эндогенный «соперник» NO-синтетазы – NGNG-диметиларгинин (ADMA) обнаружен в плазме крови больных при почечной недостаточности и артериальной гипертензии. При нормальной беременности циркулирующая в крови концентрация ADMA существенно снижается уже в I триместре беременности по сравнению с небеременными женщинами репродуктивного возраста. Наблюдаемые изменения ADMA при беременности коррелируют с изменениями АД. Однако при преэклампсии в плазме крови концентрация ADMA существенно повышается по сравнению с нормотензивными женщинами. Концентрация ADMA может быть важна при регуляции образования оксида азота в течение нормальной беременности, а ухудшение образования NO клетками эндотелия сосудов приводит к вазоспазму и гипертензии, что мы часто и наблюдаем при преэклампсии [Lees et al., 1996].

Большое место занимают исследования, посвященные оксиду азота и сосудистым и тромбоцитарным изменениям при преэклампсии. При этом системные нарушения образования NO могут быть вовлечены в патогенез преэклампсии. NO постоянно образуется конститутивной NO-синтетазой из эндотелия сосудов, что в конечном счете приводит к дилатации сосудов. Относительное снижение образования NO при беременности связано с гипертензией [Pinto et al., 1991], а угнетение синтеза NO у беременных крыс приводит к появлению симптомов, схожих с преэклампсией [Yallampalli, Garfield, 1993]. Хотя сосудистая система относительно истощена NO при преэклампсии, чувствительность этих сосудов к введению NO-доноров бывает в условиях in vitro нормальной [McCarthy et al., 1993], указывая тем самым на эндотелиальную неспособность синтезировать или высвобождать NO.

Резистентность в маточно-плацентарном кровотоке уменьшается при беременности физиологически. С развитием в последующем преэклампсии проявляется недостаточность этого процесса в результате высокой резистентности кровотока в маточной артерии. Инфузия глицерил-тринитрата 15 беременным женщинам с высокой резистентностью в маточной артерии методом Допплера в 24 – 26 нед. показывает дозозависимое уменьшение индекса резистентности в маточной артерии без изменения АД и ЧСС [Ramsay et al., 1994].

Схожие результаты были получены у беременных с преэклампсией: уменьшение индекса резистентности в маточной артерии и снижение АД [Grunewald et al., 1995]. Это может быть объяснено возможным улучшением сосудистого эффекта NO на маточно-плацентарную васкуляризацию [Lees et al, 1996]. В патогенезе преэклампсии большое значение имеют тромбоциты, в частности их склеивание и агрегация в эндотелии сосудов [Norris et al., 1994]. Тромбоциты при преэклампсии имеют чрезмерно расширенный внутриклеточный ответ к NO [James, Goodall, 1994]. При состояниях системного истощения NO эффекторы NO-системы в циркулирующих тромбоцитах могут становиться гиперчувствительными и применение NO-донора может восстановить это равновесие. Антитромбоцитарный эффект NO показан in vivo у пациентов после инфаркта миокарда с активацией тромбоцитов [Langford et al., 1994] и in vitro для тромбоцитов, склеенных с эндотелием сосудов [Radomski et al., 1987]. S-нитрозоглутатион (GSNO, Wellcome Laboratories, Kent) рассматривается как тромбоцитарно-специфическийиуздоровых добровольцев угнетает активацию тромбоцитов в дозах, которые не оказывают эффекта на сосудистый тонус [Radomski et al., 1994]. Lees (1996) исследовал влияние GSNO у 10 беременных с тяжелой преэклампсией: 60 – 90-минутная внутривенная инфузия уменьшала резистентность маточных артерий, АД и активацию тромбоцитов без влияния на показатели допплерометрии у плода [Lees et al., 1996]. Таким образом, применение GSNO приводит к уменьшению резистентности сосудов маточной артерии и оказывает более выраженный эффект при преэклампсии. Belder et al. (1995) использовали GSNO при тяжелых формах гестоза после родов – HELLP-синдроме. HELLP-синдром рассматривается как «тромботическая микроангиопатия» и является вариантом тяжелого гестоза. Применение инфузии GSNO у этих больных повышает количество тромбоцитов и конкурентно снижает АД, при этом клинически отмечается более быстрое выздоровление этих больных.

Принимая во внимание антитромбоцитарный и вазорелаксирующий эффекты NO-доноров, невольно встает вопрос о возможности их использования с целью профилактики преэклампсии. Это частично зависит от наиболее реального метода, способного идентифицировать беременных высокого риска по развитию преэклампсии как можно в более ранней стадии заболевания, когда вмешательство может оказать различные эффекты на исходы беременности. В частности, использование скрининга цветным Допплером маточных артерий на 24 – 26-й нед. беременности позволяет идентифицировать патологический маточно-плацентарный кровоток, который имеет положительный уровень прогноза в 40 % по неблагоприятному исходу беременности, связанному с преэклампсией [Harrington et al., 1996].

Установлено, что экзогенное применение NO в форме пластыря позволяет модифицировать процесс преэклампсии и улучшить акушерские исходы [Lees, 1996].

Необходимо подчеркнуть, что NO и эндотелины присутствуют в эндометрии человека и включаются в локальный контроль функции эндометрия. Установлено, что иммунореактивный эндотелин – схожее соединение, которое локализуется в эндотелии сосудов эндометрия и гландулярном эпителии [Cameron et al., 1992; Salamonsen et al., 1992]. Эндотелиальная и индуцибельная NO-синтетаза (eNOS, iNOS) также были определены в эндометрии человека. При этом eNOS-схожая иммунореактивная изоформа локализовалась в гландулярном эпителии, а мессенджер RNA для обеих изоформ (eNOS и iNOS) присутствовал в клетках эпителия [Norman, Cameron, 1996; Tseng et al., 1996; Cameron, 1996]. Лучшее понимание роли эндотелинов и NO в эндометрии позволит найти новые подходы в терапии ряда нарушений менструального цикла и патологии послеродового периода.

Как известно, NO является важным медиатором релаксации гладкой мускулатуры, и недавно было установлено, что система L-аргинин – NO присутствует в миометрии крыс и человека и может регулировать маточную активность. Конечным продуктом NO in vivo являются нитриты (NO2) и нитраты (NO3). В биологических системах наилучшим индексом оценки образования общего NO являются оба продукта – NO2 и NO3. Cosmi et al. (1996) было продемонстрировано, что в амниотической жидкости NO-метаболиты не коррелировались со сроком беременности, хотя и были обнаружены более высокие уровни (p < 0,05) при доношенной беременности по сравнению с недоношенной беременностью (10 ± 1,4 против 5,5 ± 0,9 ммоль/л). Таким образом, определение метаболитов NO в амниотической жидкости начиная с 10 нед. беременности показывает, что фетоплацентарный комплекс образует NO в течение беременности. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения роли метаболитов NO в срок доношенной беременности у нерожающих женщин.

Клинические аспекты изучения NO-синтетазы – ингибиторов были проведены при беременности и в послеродовом периоде [Robson, 1996]. Известно, что при беременности выраженная вазодилатация наблюдается в артериальном и венозном сосудистом русле. Напротив, сосудистый тонус повышается при преэклампсии. Автор предполагает, что изменения в содержании могут опосредовать эти изменения. Были изучены реакции вены дорсальной стороны руки спустя 24 – 48 ч после родов. Назначение L-нитромонометиларгинина (L-NMMA) в дозе 925 мкг/мин. в 9 наблюдениях приводило к веноконстрикторному состоянию; в 9 случаях при введении норадреналина эффект был тот же. В то же время не выявлено веноконстрикторного действия у тех же самых женщин через 12 нед. после родов или в контроле у небеременных женщин с несуженными венами или вызванным норадреналином сужением вен.

Robson (1996) было проведено исследование (рандомизированное с двойным слепым опытом) с предшествующим введением L-NMMA до операции кесарева сечения. Беременные женщины получали внутривенно L-NMMA или физиологический раствор за 15 мин. до проведения спинальной анестезии. Сравнение с базальными уровнями не выявило изменений в АД, сердечном выбросе, кровотоке в маточной и пупочной артериях или величинах pH в пупочной артерии в момент родоразрешения между обеими группами.

Изучен был также кровоток в брахиальной артерии при нормальной беременности методом плетизмографии в процессе инфузии ангиотензина II (AII) в дозах 2,4 и 8 нг/мин. и L-NMMA (200, 400 и 800 мкг/мин.) у небеременных (n = 20) и здоровых первобеременных в III триместре беременности (n = 20). Кровоток в артерии предплечья был уменьшен до небеременного уровня в группе беременных с предварительной вазоконстрикцией норадреналином. Вазоконстрикторный ответ к AII при беременности был в значительной степени ослаблен (p < 0,001). В то же время констрикторный ответ к NO-синтетазе – ингибитору был усилен в группе беременных женщин (средняя площадь под кривой составила 89 ± 8 против 60 ± 7, p < 0,001).