Гены и развитие организма - Александр Нейфах

В слюнных железах личинок дрозофилы или комара хирономуса (его личинки — это мотыль, живой корм для аквариумных рыб) действие стероидного гормона линьки — экдизона на активность генов можно видеть прямо под микроскопом. Политенные хромосомы значительно длиннее и толще обычных, и активные гены у них выглядят как утолщение хромосомы. Они называются пуфы. Уже через 5—10 мин после введения личинкам экдизона можно видеть появление нескольких новых пуфов (один — у хирономуса, два — у дрозофилы). Ho только через несколько часов у них возникает еще несколько десятков новых пуфов, появление которых характерно для личинки, вступившей в метаморфоз. Можно предполагать, что первые пуфы являются результатом прямого действия экдизона. Недавно при введении радиоактивного экдизона было показано, что он концентрируется в первых активирующихся пуфах. Более позднее включение остальных генов уже не требует прямого влияния экдизона и, вероятно, регулируется теми генами, которые активируются экдизоном в первые минуты. Механизм влияния «гена на ген» пора практически неизвестен, хотя такие влияния хорошо укладываются во многие схемы генной регуляции. Ингибиторы синтеза РНК подавляют включение второй очереди новых пуфов, но не препятствуют появлению первых пуфов.

Механизмы действия стероидных гормонов сейчас хорошо изучены. Эти гормоны проникают в клетки. В цитоплазме клеток-мишеней находится специфический белок-рецептор, который «опознает» тот гормон, к которому клетка компетентна, связывается с ним и образует гормон-рецепторный комплекс. Такие комплексы мигрируют в ядро и связываются, как предполагают, с теми участками хромосом, где находятся гены, которые гормон в этих клетках активирует. Один и тот же стероидный гормон в разных видах клеток активирует разные гены, например эстрадиол активирует в печени гены вителлогенина, а в яйцеводе — гены овальбумина. Следовательно, эти клетки должны отличаться или своими рецепторами, или состоянием хромосом. Сейчас преобладает мнение, что рецепторы в разных видах клеток одинаковы. Если это так, то различными являются хромосомы. Предполагается, что в ядрах клеток-мишеней на соответствующих генах находятся особые белки — акцепторы, с которыми может связываться гормон-рецепторный комплекс и каким-то (пока неясным) образом активировать данный ген.

Таким образом, компетентность клетки к стероидному гормону (ее свойства как клетки-мишени) определяется двумя обстоятельствами: наличием в цитоплазме рецепторного белка, способного «опознать» свой гормон, и наличием на определенных генах акцепторных белков, способных «опознать» гормон-рецепторный комплекс. Если эта схема верна, то наличие рецепторов делает клетку «мишенью», а положение на хромосоме акцепторных белков определяет специфичность реакции на гормон у данного вида клеток.

3. Действие белковых гормонов

Полипептидные гормоны известны, по-видимому, еще далеко не все. Среди них есть настоящие белки, хотя и небольшого молекулярного веса, а есть и полипептиды, состоящие всего из 8—11 аминокислот, замкнутых в кольцо. Настоящие белки синтезируются обычным для белков путем: ген → мРНК → белок. Некоторые же короткие полипептиды синтезируются без трансляции на рибосомах, но при помощи нескольких ферментов, которые последовательно «приставляют» по одной аминокислоте к строящейся цепочке.

Большая часть белковых гормонов синтезируется в гипофизе. Среди них можно назвать уже упоминавшийся гонадотропный гормон, стимулирующий целый ряд процессов, связанных с размножением, и в том числе синтез половых гормонов в половых железах; тиреотропный гормон, активирующий синтез тироксина в щитовидной железе; гормон роста (соматомедин), необходимый для роста животных и человека (без него люди и животные остаются карликами); пролактин, стимулирующий дифференцировку молочных желез и синтез в них казеина — белка молока. Кроме того, в гипофизе образуются и низкомолекулярные полипептидные гормоны, действующие не на дифференцировку клеток, а на физиологические процессы. Это окситоцин и вазопрессин, влияющие на работу сердца и на кровяное давление.

Белковые гормоны, контролирующие углеводный обмен, — инсулин и глюкагон синтезируются в поджелудочной железе. Эта железа является в основном экзокринной и образует многочисленные пищеварительные ферменты, которые выводятся в 12-перстную кишку. Ho около I % ее клеток находится в составе островков Лангерганса, в которые входят два вида особых клеток, работающих как эндокринные железы и выводящих в кровь инсулин (бета-клетки) или глюкагон (альфа-клетки). Оказалось, однако, что действие инсулина не ограничивается, как считали раньше, только стимуляцией превращения в печени глюкозы в гликоген. Он также необходим для ряда процессов клеточной пролиферации и дифференцировки.

В почках синтезируется белковый гормон — эритропоэтин, регулирующий дифференцировку эритроцитов в костном мозгу и селезенке.

Синтез белковых гормонов регулируется сложным образом. В этой регуляции участвует, как мы говорили выше, центральная нервная система, действующая через рилизинг-факторы. Кроме того, советским ученым М. М. Завадовским в 30-е годы была обнаружена система регуляции, которую он назвал «плюс-минус-взаимодействие» и этим намного предвосхитил открытие принципа обратной связи. Этот механизм можно показать на системе синтез тиреотропного гормона в гипофизе — синтез тироксина в щитовидной железе. Тиреотропный гормон стимулирует синтез тироксина (плюс-действие по Завадовскому), но тироксин подавляет в гипофизе синтез тиреотропного гормона (минус-действие). Таким образом поддерживается постоянный уровень тироксина в крови: при его избытке функция щитовидной железы подавляется, при недостатке — стимулируется.

Белковые гормоны не проникают в клетку. Однако на поверхности клеток-мишеней находятся специфические белковые рецепторы, которые «опознают» гормон и связываются с ним. Это связывание активирует фермент, находящийся на внутренней стороне клеточной мембраны, — аденилатциклазу, которая превращает АТФ в циклическую АМФ (цАМФ). Мы уже упоминали цАМФ, когда говорили о сигнале, собирающем миксамебы диктиостелиума в агрегат. Аналогично в других случаях из ГТФ образуется цГМФ. Далее цАМФ (или цГМФ) поступает в ядра, где активирует особые ядерные протеинкиназы — ферменты, фосфорилирующие гистоновые и негистоновые белки хроматина. Как осуществляется выбор протеинкиназ (их более десятка) и как они, в свою очередь, осуществляют выбор фосфорилируемых белков, неизвестно, Ho в итоге происходит активация определенных генов (например, в клетках половой железы активируются гены, ответственные за синтез стероидов) и начинается соответствующая дифференцировка. Мы видим, что здесь, как и в случае стероидных гормонов, нам лучше известны начальные этапы действия гормона на клетку, но по-прежнему неясны процессы, происходящие непосредственно на хромосомах.

4. Другие гормоны

Тироксин (или, точнее, тироксины) представляет собой низкомолекулярное соединение, состоящее из двух молекул тирозина, к которым присоединено несколько атомов йода. Поэтому нехватка йода в пище приводит в некоторых горных районах к тяжелой болезни щитовидной железы — зобу. Эта болезнь, однако, легко предупреждается добавлением в пищу микроколичеств йода. Другие заболевания щитовидной железы, создающие избыток тироксина, вызывают у человека базедову болезнь с характерными выпученными глазами. У взрослых животных тироксин является гормоном, влияющим в основном на интенсивность метаболизма и, в частности, энергетического обмена. Объектом такого действия тироксина являются митохондрии, в которые он проникает. Однако в эмбриогенезе и личиночном развитии действие тироксина совсем иное — он влияет на морфогенез, и это его действие осуществляется через генетический аппарат.

Мы уже упоминали о действии тироксина на метаморфоз личинок амфибий. Он действительно объединяет целый ряд одновременно протекающих процессов, ведущих к превращению головастика в лягушонка. Особенностью этого метаморфоза является то, что он происходит при сохранении всех жизненных функций животного (в отличие от метаморфоза насекомых, который происходит в неподвижной куколке). В связи с этим метаморфоз головастика продолжается более одной-двух недель и нормально происходит при строгом соблюдении последовательности составляющих его процессов. Если головастику дать сразу большую дозу тироксина, то метаморфоз начнется одновременно во всех органах и будет происходить некоординированно. В результате образуется нежизнеспособное существо без хвоста, но еще с короткими конечностями и другими аномалиями строения, не способное жить ни в воде, ни на суше.