Секреты наследственности человека - Сергей Афонькин

Продемонстрированный пример работы репарационной системы — лишь один в целом ряду защитных механизмов клетки, оберегающей свою ДНК от возможных повреждений. В частности, существуют механизмы репарации, основанные на обменах поврежденных участков ДНК на неповрежденные. Такую репарацию называют рекомбинационной. Не будем, впрочем, сейчас углубляться во все эти тонкости, тем более, что даже у относительно просто устроенной бактерии — кишечной палочки — уже открыты не менее пятнадцати генов, оказывающих влияние на репарацию ДНК. Важно другое: повреждение многих из этих генов приводит к повышению частоты мутирования, поскольку в клетке начинает хуже работать система репарации ДНК. Следовательно, образно говоря, клетка может менять «толщину фильтра», через которую проходят изменения в ДНК. Не исключен и противоположный эффект, основанный на повышении эффективности работы репарационных систем в результате отбора.

Такой отбор может происходить, к примеру, при повышении уровня УФ-облучения или радиационного фона. Любопытно было бы в этой связи исследовать работу репарационных систем организмов, волею случая оказавшихся на территории, зараженной выбросами из Чернобыльской АС. Не исключено, что в такой ситуации клетки будут прибегать к каким-то экстренным мерам защиты своей ДНК. Подобные механизмы не являются фантазией и неплохо изучены у бактерий. Речь идет о так называемой SOS-репарации. Она может вызываться интенсивным УФ-облучением или подавлением синтеза ДНК в результате нехватки строительного материала, воздействия ядов или мутаций в ключевых генах, ответственных за клеточное деление.

В такой ситуации бактерия как бы чувствует, что с ее ДНК произошло что-то действительно серьезное, и мелким косметическим ремонтом тут не отделаешься. Серьезные поломки требуют адекватных действий. В результате деление клеток полностью прекращается, а интенсивность репарации резко возрастает. При этом активируется специальный белок RecA. Есть, кстати, указания, что для его активации нужны фрагменты ДНК — как бы «ошметки», образующиеся в результате серьезных ее повреждений. Белок RecA в прямом смысле режет другой белок, который является репрессором многих генов — то есть блокирует их работу. Этот белок-репрессор играет роль своеобразной печати, до поры наложенной на дверцы генетических сейфов. В результате разрезания репрессора блок снимается, и в клетке активируются сразу множество генов, ответственных за интенсивную репарацию. Иными словами, возникает ситуация своеобразного «аврала», в процессе которого клетка пытается спасти свою информационную начинку.

Ксеродерма

Проблема защиты своей ДНК от всевозможных повреждений является настолько общей и фундаментальной, что ответственные за подобную протекцию гены оказались очень схожими и у человека, и у грызунов, и у пивных дрожжей. Не вызывает сомнений, что эти гены являются неотъемлемой частью генома практически любого земного организма. Нарушения в работе этих важных генов приводят к тяжелейшим последствиям. У человека наиболее известные из них — пигментная ксеродерма, синдромом Коккейна и трихотиодистрофия.

Больные ксеродермой (от греч. ксеро — сухой, и дерма — кожа) крайне чувствительны к солнечному свету. На поверхности их кожи часто возникают множественные веснушки и даже рубцы, кожа меняют свою пигментацию и становится сухой. К сожалению, часто у таких людей уже в юном возрасте возникают различные раки кожи — меланомы и карциномы. Средний возраст появления подобных опухолей у больных ксеродермой — всего 8 лет, тогда как у прочих пациентов подобные новообразования и среднем проявляются только к 50-ти годам.

Ксеродерма распространена во всем мире. По счастью, частота с встречаемости невелика и составляет, к примеру в США, один случай на четверть миллиона. В Японии эта частота больше — 1 случай на 40 тысяч. Страдают прежде всего ткани и органы, на которые непосредственно воздействует солнечный свет. В частности, повреждаются роговица, сетчатка глаза и хрусталик. Даже на внутренней полости рта, куда свет падает все же нечасто, у больных ксеродермой в 20 тысяч раз чаще, чем в среднем возникают опухоли. Ксеродерма является наследственным рецессивным не связанным с полом заболеванием. Это означает, что она с равной вероятностью, встречается как среди женщин, так и среди мужчин и проявляется только в том случае, если нарушения в соответствующих генах присутствуют сразу в двух хромосомах — одной материнской и парной ей отцовской.

Что именно повреждается в системе репарации ДНК в случае ксеродермы, еще не до конца ясно. Известно лишь, что клетки таких больных сверхчувствительны к воздействию УФ-лучей, химических мутагенов и канцерогенных веществ, образующих с ДНК прочные соединения. Вместе с тем, эти клетки обычно сохраняют нормальную чувствительность к ионизирующей радиации. Как это нередко бывает в случае генетически обусловленных заболеваний, ксеродерма является следствием нарушения не одного участка ДНК, а нескольких. В конце XX века известно по меньшей мере семь таких различных нарушений и, как следствие, семь различит, ix форм этого заболевания.

Трихотиодистрофия и другие нарушения

Трихотиодистрофией называется еще одно генетически врожденное рецессивное заболевание человека, связанное с нарушением репарации ДНК, хотя эта связь менее очевидна, чем в случае пигментной ксеродермы. Если поместить волосы больных трихотиодистрофией под микроскоп, становятся видны характерные поперечные полосы, возникающие из-за нехватки в них богатых серой белков. Пучок таких волос становится ломким и напоминает по окраске тигриный хвост. Под таким названием («тигриный хвост») трихотиодистрофия и вошла в историю медицины в 1968 г. К сожалению, это не единственные указания на заболевание, которое еще связано с повреждением интеллектуальных функций, маленьким ростом и пониженной плодовитостью. У некоторых больных трихотиодистрофией наблюдается также повышенная чувствительность к УФ-облучению, что и указывает на повреждение систем репарации у них ДНК. Вместе с тем у таких больных нет предрасположенности к раку кожи. Сплошные загадки!

Повышенной фоточувствительностью страдают также люди с редким заболеванием, которое было описано в середине тридцатых годов Коккейном и получило название по фамилии этого исследователя. На генетическую рецессивную природу синдрома указывало его проявление в семьях с родственными браками. Помимо гиперчувствительности к свету, больные синдромом Коккейна страдают также глухотой и атрофией зрительного нерва. У них укороченное туловище, большие уши, нос и глубоко запавшие глаза. В довершение ко всему, они страдают от кариеса и стареют несколько быстрее, чем остальные люди. В мозгу у них наблюдается ряд нарушений. Редко кто из людей с таким диагнозом доживает до 18–20 лет. Клетки соединительной ткани людей с синдромом Коккейна очень плохо выживают после доз УФ-облучения, которые для клеток здоровых людей являются относительно безвредными. Этот факт указывает на то, что все описанные выше неприятные проявления болезни могут быть косвенными последствиями нарушения репарации ДНК.

Специалисты могут назвать еще несколько врожденных заболеваний человека, которые, скорее всего, вызваны нарушениями репарации ДНК. Среди них атаксия-телеангиэктазия, при которой рождаются люди с так называемой атаксией — прогрессивным церебральным параличом и патологическим расширением кровеносных сосудов на коже и конъюктивах глаз (телеангиэктазия). Они страдают умственной и иммунной недостаточностью. Приблизительно у 10 % таких больных уже в детстве или раннем возрасте развиваются злокачественные опухоли. По опенкам специалистов, каждый сотый, а, по некоторым данным, даже каждый двадцатый человек является носителем гена этого заболевания, которое по счастью не проявляется, если в гомологичной хромосоме работает соответствующий неповрежденный ген.

Этот мрачный список можно было бы продолжить, однако названия соответствующих синдромов и связанных с ними нарушений обычно известны только узким специалистам, поскольку эти заболевания, по счастью, встречаются достаточно редко. Ясно, что подобные генетические нарушения систем контроля над ДНК должны выбраковываться естественным отбором из человеческой популяции. Почему же, тем не менее, их удается обнаруживать? Еще в начале XX века английский генетик Дж. Холдейн прозорливо указывал на то, что серьезные генетические заболевания должны возникать в человеческом обществе вновь и вновь в результате случайных, спонтанных мутаций. Нарушения, связанные с репарацией ДНК, — яркий пример таких дефектов, возникающих в генах в каждом новом поколении людей. Те немногие случаи подобных заболеваний, которые удается обнаружить, позволяют ученым изучать тонкие механизмы репараций ДНК в клетках человека и те страшные последствия, которые влекут за собой нарушения в их работе.