Что-то не так с Гэлвинами. Идеальная семья, разрушенная безумием - Роберт Колкер

Макдонах не мог не отдавать себе отчет в проблемах такого подхода. Он понимал, что генетическая мутация одной семьи – или, говоря сегодняшним профессиональным языком, «болезнетворный вариант гена», – может быть ее исключительной особенностью, тратить ресурсы на которую бессмысленно. Однако при этом он также понимал, что аномальность одной семьи может сообщить о болезни нечто фундаментальное, что до сих пор упускалось из виду. Ему нужен был человек, мыслящий аналогичным образом, эксперт в области шизофрении и наследственности, способный дать ему дополнительные знания. В Гарвардском университете, куда Макдонах заезжал по дороге с работы домой, нашлась преподавательница, любезно согласившаяся обсудить томограммы головного мозга больных шизофренией. Но семейными особенностями она не занималась.

Зато она была знакома с Линн ДеЛизи.

«Моим именем подписано больше научных работ, чем мне нужно. А я хочу просто обнаружить гены и разгадать эту болезнь», – сказала ДеЛизи.

Она работала неподалеку от Макдонаха, в психиатрической клинике бостонской Администрации по делам ветеранов в Броктоне. Линн переехала из Нью-Йорка в Массачусетс в том же 2009 году и параллельно с основной работой читала лекции на медицинском факультете Гарвардского университета. После расставания с Pfizer в 2000 году она отошла от исследований по своей тематике. До сих пор ни одна компания не проявила интереса к возобновлению работ, прерванных после поглощения компании Parke-Davis.

Трудно сказать, какое чувство в первую очередь испытала ДеЛизи, услышав рассказ Макдонаха о его намерениях: удивление в связи с заинтересованностью со стороны фармацевтической компании после стольких лет или горячее желание вновь взяться за работу. Макдонах нашел в лице ДеЛизи человека, отвечающего всем его критериям: она – ученый с мировым именем и первая, кто занялся подобными исследованиями; она беззаветно преданный своему делу врач и дорожит индивидуальным подходом к каждому пациенту. Наконец, как генетик, она была преисполнена решимости найти метод устранения патологии. И, что еще лучше, ДеЛизи собирала генеалогию семей шизофреников во времена, когда сам Макдонах еще учился в старших классах школы. Кроме того, с ней было легко общаться – Макдонах особенно оценил это на фоне обычной закрытости и настороженности, которые ученые проявляют в обществе сотрудников фармкомпаний.

Линн предложила Макдонаху сопровождать ее на обходах стационарных больных в психиатрической клинике. Эти обходы стали первым очным контактом исследователя с больными, для которых он искал средства исцеления. Он наблюдал, как мягко, но в то же время откровенно и настойчиво ДеЛизи общалась с пациентом, с виду совершенно безмятежным и уравновешенным. Позже Макдонах узнал, что этот человек совершил чудовищное преступление. Другие пациенты ветеранской клиники выглядели полностью успокоенными медикаментозной терапией, но при этом совершенно буднично сообщали, что продолжают слышать голоса. «Они говорят мне идти убивать», – сказал один из них.

Макдонах начал понимать, насколько когнитивно осознанно ведут себя многие их этих больных при одновременном отсутствии эмоций, которые обычно свидетельствуют о том, что человек действительно воспринимает происходящее вокруг. Макдонах осознал, насколько тяжела доля всех, кто находился в психиатрической больнице только после того, как стал свидетелем буйного срыва одного из пациентов. Тот забаррикадировался в палате и яростно отбивался от окруживших его санитаров. «Их сдают туда потому, что никто реально не может справляться с ними», – говорит Макдонах.

Исследователь подумал, что в этом и есть истинная причина капризного отношения крупнейших фармацевтических компаний к поискам новых средств лечения шизофрении и того, что уже не одно десятилетие никто вообще не занимается новыми способами фармакологического воздействия. Он понял, что эти больные просто не в состоянии отстаивать свои права.

ДеЛизи и Amgen договорились, что она совместно с Макдонахом проведет новое исследование шизофрении. Для этого пришлось пройти через бюрократические дебри. Сначала возник вопрос о том, действительно ли образцы семейного ДНК принадлежат самой ДеЛизи, ведь по большей части они были собраны в период ее работы в Университете штата Нью-Йорк, откуда она давно уволилась. Затем Amgen потребовались документальные подтверждения согласия каждого из доноров биоматериалов на использование в научных целях. Пришлось отправить сотни электронных писем, прежде чем они с Макдонахом наконец получили доступ к набору образцов ДНК трехсот семей, которые бережно хранились в Институте Кориелла.

Знакомство со старыми исследованиями ДеЛизи потрясло Макдонаха. В 1990-х годах полное секвенирование генома было невозможно, и, тем не менее, уровень анализа образцов поражал воображение. И теперь эти образцы словно очнулись от летаргического сна в эпоху компьютеризованного генетического анализа. Сейчас такой анализ был менее трудоемок, чем когда-либо прежде, а его результаты значительно точнее, специфичнее и подробнее.

Для нового исследования им понадобились только самые наглядные примеры мультиплексных семей. В каждой такой семье должно насчитываться по меньшей мере трое больных шизофренией и как минимум трое не подверженных ей. Макдонах и ДеЛизи остановились на девяти семьях – с четырьмя ДеЛизи познакомилась, работая в клинике Администрации по делам ветеранов, а еще пять находились в ее старой коллекции. К последним относились и Гэлвины – самая большая группа кровных родственников в выборке.

Макдонах и ДеЛизи хотели выяснить, существует ли в какой-то из этих семей редкая генетическая мутация или аномалия, общая для всех больных членов. Именно поэтому был так важен размер семей: ДеЛизи и Макдонах понимали, что любой вариант гена, обнаруженный у шизофреника, может также присутствовать у его больного родителя, брата или сестры по чистой случайности, а не потому, что является причиной общего для них заболевания. Поскольку родители делятся с каждым своим ребенком половиной своих генов, вариант, присутствующий у одного из них, может с пятидесятипроцетной вероятностью присутствовать у брата или сестры. Однако с ростом числа больных шизофренией в одной семье наличие у каждого из них конкретного варианта некоего гена становится все более важным. Вероятность того, что эта мутация безвредна или никак не связана с шизофренией, падает, а поскольку она присутствует у каждого из заболевших, то скорее всего и является причиной. Ученые исходили из того, что любая вновь обнаруженная мутация даст возможность по-новому взглянуть на это заболевание. «Даже притом, что конкретная мутация может быть свойственна исключительно данной семье, вполне возможно, что эта патология гена является частью общей аномалии биохимического процесса, приводящей к шизофрении», – говорит ДеЛизи.

И действительно, в случае Гэлвинов ДеЛизи и Макдонах нашли нечто интригующее: в образцах, которые ДеЛизи получила еще в 1980-х годах, была общая для всех братьев мутация гена SHANK2. Обнаруженная мутация имела прямое отношение к одному из важных процессов головного мозга, судя по всему, непосредственно связанному с шизофренией. Для клеток головного мозга SHANK2 является своего рода помощником по обеспечению связи. Этот ген кодирует белки, которые помогают синапсам мозга передавать сигналы, а нейронам мгновенно реагировать на них. Обнаруженная у Гэлвинов мутация существенно изменяет белок,